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    五大“突破”強勁推動,SDHI類殺菌劑挺進三強
    發布日期:2022-08-24 作者:江蘇省農藥協會 農藥資訊網 柏亞羅

     

           化合物結構直接決定產品的前途命運,在琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)類殺菌劑的發展歷程中,發生了數次重大突破,正是這一次次里程碑式的結構升華,推動了SDHI類殺菌劑的持續發展,其市場地位屢創新高,并沖進殺菌劑三強之列。

           開發SDHI類殺菌劑的鼻祖是美國有利來路公司(歷經科聚亞、愛利思達,現歸UPL),1966年,該公司率先上市了該類殺菌劑中的首個產品萎銹靈;1974年,殼牌(現拜耳)上市了甲呋酰胺……目前,參與開發的公司有10余家,上市產品有20多個。

           迄今,國際殺菌劑抗性行動委員會(FRAC)共列出了24個SDHI類殺菌劑,其中包括先正達的5個產品(吡唑萘菌胺、氟唑環菌胺、苯并烯氟菌唑、氟唑菌酰羥胺、cyclobutrifluram)、拜耳的5個產品(甲呋酰胺、聯苯吡菌胺、氟吡菌酰胺、氟唑菌苯胺、isoflucypram)、巴斯夫的3個產品(麥銹靈、啶酰菌胺、氟唑菌酰胺)、美國有利來路的2個產品(萎銹靈、氧化萎銹靈)、住友化學的2個產品(呋吡菌胺、inpyrfluxam)、日本農藥的2個產品(氟酰胺、聯苯吡嗪菌胺)、組合化學的1個產品(滅銹胺)、日產化學的1個產品(噻呋酰胺)、三井化學的1個產品(吡噻菌胺)、石原產業的1個產品(異丙噻菌胺)、意賽格的1個產品(氟茚唑菌胺,現被富美實收購)。

    表1  FRAC列出的24個SDHI類殺菌劑(按上市時間排序)

    英文通用名

    中文通用名

    結構類型

    開發公司

    上市時間(年)

    2019年銷售額(億美元)

    carboxin

    萎銹靈

    氧硫雜環己二烯酰胺類

    美國有利來路

    1966

    0.34

    fenfuram

    甲呋酰胺

    呋喃酰胺類

    殼牌(現拜耳)

    1974

     

    oxycarboxin

    氧化萎銹靈

    氧硫雜環己二烯酰胺類

    美國有利來路

    1975

     

    mepronil

    滅銹胺

    苯基苯甲酰胺類

    組合化學

    1980

    <0.10

    flutolanil

    氟酰胺

    苯基苯甲酰胺類

    日本農藥

    1984

    <0.30

    benodanil

    麥銹靈

    苯基苯甲酰胺類

    巴斯夫

    1986

     

    thifluzamide

    噻呋酰胺

    噻唑酰胺類

    日產化學

    1997

    <0.30

    furametpyr

    呋吡菌胺

    吡唑-4-酰胺類

    住友化學

    1997

    <0.10

    boscalid

    啶酰菌胺

    吡啶酰胺類

    巴斯夫

    2003

    3.78

    penthiopyrad

    吡噻菌胺

    吡唑-4-酰胺類

    三井化學

    2009

    0.85

    bixafen

    聯苯吡菌胺

    吡唑-4-酰胺類

    拜耳

    2010

    2.76

    isopyrazam

    吡唑萘菌胺

    吡唑-4-酰胺類

    先正達

    2010

    1.29

    sedaxane

    氟唑環菌胺

    吡唑-4-酰胺類

    先正達

    2011

    1.08

    fluxapyroxad

    氟唑菌酰胺

    吡唑-4-酰胺類

    巴斯夫

    2012

    4.91

    fluopyram

    氟吡菌酰胺

    吡啶乙基苯甲酰胺類

    拜耳

    2012

    0.87

    penflufen

    氟唑菌苯胺

    吡唑-4-酰胺類

    拜耳

    2012

    1.70

    benzovindiflupyr

    苯并烯氟菌唑

    吡唑-4-酰胺類

    先正達

    2013

    4.19

    isofetamid

    異丙噻菌胺

    噻吩酰胺類

    石原產業

    2014

    <0.30

    pydiflumetofen

    氟唑菌酰羥胺

    N-甲氧基-N-苯乙基-吡唑-4-酰胺類

    先正達

    2017

    0.65

    pyraziflumid

    聯苯吡嗪菌胺

    吡嗪酰胺類

    日本農藥

    2018

    <0.10

    isoflucypram

     

    N-環丙基-N-芐基-吡唑-4-酰胺類

    拜耳

    2020

     

    fluindapyr

    氟茚唑菌胺

    吡唑-4-酰胺類

    意賽格

    (現歸富美實)

    2020

     

    inpyrfluxam

     

    吡唑-4-酰胺類

    住友化學

    2020

     

    cyclobutrifluram

     

    苯基環丁基吡啶酰胺類

    (或煙酰胺類)

    先正達

    2022

    或將上市

     

           FRAC將SDHI類殺菌劑歸類為C2組,并按化學結構將該類產品分成了12個小組,分別為:(1)苯基苯甲酰胺類化合物:麥銹靈、氟酰胺、滅銹胺;(2)噻吩酰胺類化合物:異丙噻菌胺;(3)吡啶乙基苯甲酰胺類化合物:氟吡菌酰胺;(4)苯基環丁基吡啶酰胺類:cyclobutrifluram;(5)呋喃酰胺類化合物:甲呋酰胺;(6)氧硫雜環己二烯酰胺類化合物:萎銹靈、氧化萎銹靈;(7)噻唑酰胺類化合物:噻呋酰胺;(8)吡唑-4-酰胺類化合物:苯并烯氟菌唑、聯苯吡菌胺、氟茚唑菌胺、氟唑菌酰胺、呋吡菌胺、inpyrfluxam、吡唑萘菌胺、氟唑菌苯胺、吡噻菌胺、氟唑環菌胺;(9)N-環丙基-N-芐基-吡唑-4-酰胺類化合物:isoflucypram;(10)N-甲氧基-N-苯乙基-吡唑-4-酰胺類化合物:氟唑菌酰羥胺;(11)吡啶酰胺類化合物:啶酰菌胺;(12)吡嗪酰胺類化合物:pyraziflumid。

           不同的SDHI類殺菌劑,其殺菌譜存在差異,這與分子中雜環種類、雜環上取代基及取代位置存在關聯。SDHI類殺菌劑的快速崛起,直接受益于新近研發和上市的一批性能優異的產品,這些產品大多誕生于對原有已商品化產品的結構改造和優化。

           酰胺類殺菌劑并非都是琥珀酸脫氫酶抑制劑,但目前上市的所有琥珀酸脫氫酶抑制劑都是酰胺類,“酰胺”成為琥珀酸脫氫酶抑制劑的重要特征之一。研究人員圍繞官能團“酰胺”的羧酸部分、酰胺鍵部分、胺部分,通過變換取代基,開發了大量的化合物,從而推動SDHI類殺菌劑迭代升級,提高了生物活性,擴大了防治譜。其中,雜環和氟原子的引入貢獻很大。

    圖1  SDHI類殺菌劑的結構通式

           從FRAC列出的SDHI類殺菌劑來看,其羧酸部分主要為氧硫雜環己二烯、吡啶、苯基、呋喃、噻吩、噻唑、吡唑、吡嗪等,它們大多為雜環,其中尤以吡唑環的引入,大大提升了產品活性。目前市場領先產品及增長較快的產品大多來自吡唑酰胺類化合物,如氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑、氟唑菌酰羥胺等。最近,日本農藥株式會社在羧酸部分通過引入吡嗪結構,推出性能優秀的聯苯吡嗪菌胺,進一步豐富了羧酸部分的可優化內涵。

           由于氟原子具有模擬效應、電子效應、阻礙效應、滲透效應等特性,因此氟的引入,有時可使化合物的生物活性倍增。在SDHI類殺菌劑的羧酸部分大多會引入氟原子,以改善產品的穩定性、親脂性、酸堿性、構型等。研究表明,二氟甲基取代的化合物的活性優于三氟甲基,這主要由于二氟甲基的引入,可與D_D90氨基酸殘基形成氫鍵或形成分子內氫鍵,使得其與琥珀酸脫氫酶的結合自由能優于三氟甲基。

           一直以來,酰胺鍵部分較為保守,但近年來開發的2個產品(氟唑菌酰羥胺、isoflucypram)在其N原子上進行了取代,收到了不同凡響的效果。它們的殺菌譜更加廣泛,生物活性顯著提高。

           與羧酸部分類似,胺部分的結構改造也較為豐富。從已知的SDHI類殺菌劑來看,胺部分的取代包括:聯苯(如啶酰菌胺、氟唑菌酰胺、聯苯吡菌胺、pyraziflumid等)、稠環(吡唑萘菌胺、苯并烯氟菌唑、氟茚唑菌胺、inpyrfluxam等)、橋鏈(氟吡菌酰胺、異丙噻菌胺等)、苯基(氟唑環菌胺、氟唑菌苯胺、噻呋酰胺等)、其他雜環(吡噻菌胺、pyraziflumid等)。研究人員總結出胺部分結構優化主要采用的三大策略:并環策略、聯苯策略、增長鏈長策略等。

           縱觀現有的SDHI類殺菌劑,有些結構優化是具有里程碑意義的重大突破。

           (1)萎銹靈——SDHI類殺菌劑的開山之作

           最早發現具有殺菌活性的芳酰胺結構的化合物為水楊酸苯胺(salicylanilide)。此后,對擔子菌及立枯絲核菌等病原菌引起的病害具有較高活性的萎銹靈誕生,由美國有利來路于1966年推向市場,它是首個靶標琥珀酸脫氫酶的殺菌劑。氧化萎銹靈則是在萎銹靈的基礎上開發的,主要用于觀賞植物。

           萎銹靈不僅是SDHI類殺菌劑的開山之作,而且具有良好的內吸性,它的上市開辟了殺菌劑從保護性向內吸性方向發展的新賽道。萎銹靈主要作為種子處理劑,應用于谷物、果蔬、大豆、花生、水稻等作物領域,至今已服務農業56年。2019年,萎銹靈的全球銷售額為3,400萬美元。

           萎銹靈是SDHI類殺菌劑可以追溯的源頭,它將酰胺結構與琥珀酸脫氫酶抑制劑緊緊聯系在一起。盡管萎銹靈在理化性質、生物活性等方面存在諸多局限,但它也為后續產品的研發留下了足夠的提升空間。

           (2)啶酰菌胺——SDHI類殺菌劑的助推器

           SDHI類殺菌劑是典型的慢熱型的產品,雖然萎銹靈1966年即已上市,但直到2009年,琥珀酸脫氫酶抑制劑才自成體系,并被FRAC單獨歸類。

           2003年上市的啶酰菌胺是SDHI類殺菌劑發展史上的重要里程碑,其2005年銷售額即突破1.00億美元,2014年達到峰值水平3.90億美元,并多年蟬聯SDHI類殺菌劑的榜首。2019年,啶酰菌胺的全球銷售額為3.78億美元,為SDHI類殺菌劑市場的第三大產品,在全球殺菌劑市場排名第14位。

           啶酰菌胺是第一個廣譜性的SDHI類殺菌劑,幾乎對所有類型的真菌病害都有效,具有優異的預防作用,并有一定的治療效果。主要用于油菜、果蔬、谷物、葡萄、馬鈴薯、草坪、花生、咖啡、觀賞植物等,防治由子囊菌和半知菌引起的病害,如灰霉病、白粉病、早疫病、菌核病、褐腐病、葉斑病以及由鏈格孢菌等引起的病害等。

           啶酰菌胺的化學結構實現了兩大突破,不僅在羧酸部分引入吡啶基,同時在胺部分引入空間位阻較大的聯苯基,化合物性能得以顯著提升。

           巴斯夫這一開創性的研究,使SDHI類殺菌劑得到了空前的發展,高效廣譜的新產品如雨后春筍般涌現,成為該類殺菌劑實現快速增長的助推器。

           在SDHI類殺菌劑中,另一吡啶酰胺結構的化合物為先正達即將上市的cyclobutrifluram。

           (3)吡唑酰胺類化合物——SDHI類殺菌劑中的最強陣容

           吡唑酰胺類化合物的功能不囿于殺菌劑,有的具有殺蟲和除草活性。尤其是吡唑-5-酰胺類化合物成為目前市場開發的熱門,如氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺、四氯蟲酰胺等。而SDHI類殺菌劑中的吡唑酰胺則是吡唑-4-酰胺,這類化合物占據了半壁江山,成為該類殺菌劑中的最強陣容。

           1997年,住友化學率先上市了吡唑-4-酰胺結構的SDHI類殺菌劑呋吡菌胺;2009—2020年間,共有11個吡唑-4-酰胺類化合物上市,分別為:吡噻菌胺(2009)、聯苯吡菌胺(2010)、吡唑萘菌胺(2010)、氟唑環菌胺(2011)、氟唑菌酰胺(2012)、氟唑菌苯胺(2012)、苯并烯氟菌唑(2013)、氟唑菌酰羥胺(2017)、氟茚唑菌胺(2020)、inpyrfluxam(2020)、isoflucypram(2020)。其中,氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑現已領軍市場。

           由于二氟甲基的極性和體積與羥基類似,可模仿蛋白質、酶和某些物質中的羥基而產生代謝阻礙效應,從而使化合物擁有優良的生物活性。在FRAC列出的12個吡唑-4-酰胺結構的SDHI類殺菌劑中,除呋吡菌胺、氟唑菌苯胺、吡噻菌胺外,其他9個化合物均在吡唑環的3-位上引入了二氟甲基基團。因此,吡唑-4-酰胺與3-二氟甲基的結合幾乎成為這類化合物的標配,也是科研人員在長期的結構優化中達成的共識。

           (4)氟吡菌酰胺——新型橋鏈結構的SDHI類殺菌劑

           SDHI類殺菌劑的作用機理與抗性機理相似,FRAC將該類產品歸為同一交互抗性組。但研究發現,在灰霉病菌、多主棒孢、瓜類白粉病菌等病原菌的某些突變基因型中,氟吡菌酰胺與啶酰菌胺之間并無交互抗性。更多的研究也發現,氟吡菌酰胺的抗性機理與眾不同。

           氟吡菌酰胺為首個新型橋鏈雜環酰胺結構的SDHI類殺菌劑(stretch heterocycle amide SDHIs, SHA-SDHI),與大多數SDHI類殺菌劑不同,其胺部分的N原子不是直接與芳基相連,而是首先與含2個C原子的烴基相連,形成了一個延長的橋鏈。正是這一新型橋鏈結構的存在,使得氟吡菌酰胺突破了與琥珀酸脫氫酶固有的結合模式,導致其與萎銹靈、啶酰菌胺等普通SDHI類殺菌劑在病原菌的某些突變基因型中不存在交互抗性。

           這些研究結果表明,病原菌對SHA-SDHIs與普通SDHIs的抗性機理存在差異。一系列的研究證實,SDHC3為SHA-SDHIs的藥劑靶標,進而從分子角度揭示了“藥-靶”互作機理。

           類似氟吡菌酰胺抗性機理的還有異丙噻菌胺等,這一新的抗性機理的發現將為科研人員打開新的的創制思路。

           (5)氟唑菌酰羥胺——首次在酰胺鍵上實現突破

           早期的研究表明,SDHI類殺菌劑中的酰胺鍵較為保守。直到2017年先正達上市了氟唑菌酰羥胺,才顛覆了人們的認知。

           氟唑菌酰羥胺的酰胺鍵中N原子上進行了甲氧基取代后,產品性能更加優秀。先正達指出,在所有化學類型的產品中,氟唑菌酰羥胺對葉斑病、白粉病的活性最高;其對難以防治的病害,如葡萄孢菌、核盤菌、棒孢菌等病原菌引起的病害也有較好的防效;還突破性地防治谷物上由鐮刀菌引起的病害,如赤霉病等。

           2020年,拜耳上市了isoflucypram,其酰胺鍵中N原子上進行了環丙基取代,從而賦予產品優秀的性能,為谷物病害(如葉枯病等)防治樹立了新標桿。

           隨著研究的深入,保守的酰胺鍵不再保守,羧酸部分、胺部分的結構優化將持續活躍,SDHI類殺菌劑“酰胺”基團三大部分的結構優化仍大有文章可做,甚至會再放“衛星”。

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